1932年11月28日，胡适与蒋介石首次会面了。胡对蒋颇有好感，他写信给罗隆基称蒋“是一个天才，气度也很广阔，但微嫌过于细碎，终不能‘小事糊涂’”。第二次见面，胡送了一册《淮南王书》给蒋，希望蒋能够从中悟到“虚君”的治国之道，并对蒋进行了民主主义教育。第三次见面时，蒋故意搪塞敷衍胡，令胡大为不悦，好感尽失。

1938年，胡适出任驻美大使，武汉失守后，胡适成功拉得2500万美元贷款，蒋介石致电：“借款成功，全国兴奋”。胡适还自提一首诗以资纪念“偶有几茎白发，心情微近中年，做了过河卒子，只能拼命向前”。

内战进入后期，国民党的统治岌岌可危。蒋介石要胡适做国民党的官，胡适先以“内人临送我上飞机时说‘千万不要做官，做官我们不好相见了！’”为辞搪塞，后又以“北大同人坚决反对”为由推辞。

1948年，国民政府选举总统和副总统。当时蒋介石坚决表示不肯当总统。这事大出一般人的意料，国民党连开了几天会议，作了一个秘密决定，就是依从蒋介石属意的胡适当总统，他自己退居副座。这个决定当时只有风传，连胡适自己都不相信。有一天陈存仁只见中央研究院的人乱作一团，会议到了半夜三点钟还没有结果。到了早上七时，外间又轰轰然地闹到一塌糊涂。陈存仁被吵醒了，急急忙忙起身，原来中央研究院外面来了六十名宪兵，都是来保护胡适的。其实，早在一个钟点之前，胡适已秘密离开了中央研究院，避到一个任何人不知道的地方去了。他表示坚决不肯担任总统，后来由傅斯年亲自向最高当局解释，说胡适只愿意国民大会开得成功，同时拥护蒋主席当总统。其实也因找不到胡适本人承认竞选，这件事只得作罢。

1948年12月17日，正是北大50周年校庆日和胡适57岁生日，蒋介石、宋美龄夫妇在南京黄埔路官邸专门设寿筵宴请胡适与江冬秀夫妇。平时请客从不备酒的蒋介石，特为胡适备酒贺寿，可谓破格示敬。尽管胡适对蒋氏夫妇的情谊深为感动，但当自己的助手胡颂平奉蒋氏之意劝他“替政府再做些外援的工作”时，胡却板起面孔极不高兴地说道：“这样的国家，这样的政府，我怎样抬得起头来向外人说话！”

1949年1月，但是国民党内要求胡适任驻美大使、外长的呼声很高。1月8日，蒋介石请胡适吃晚餐，劝他去美国，并说：“我不要你做大使，也不要你负什么使命。例如争取美援，不要你去做。我只要你出去看看。”这月，他收到了总统府秘书长吴忠信的来信及“总统府资政”的聘书。几日后，胡适写了一封信给吴，婉拒总统府资政一职。6月30日，胡适连发三封电报，一给阎锡山，一给杭立武，一给蒋介石，都是坚辞外长一事。8月20日，他在给杭立武的电报中说：“弟决不愿就外长，亦不愿就任何官职。弟昨始得见新布之千叶白皮书，更觉得我前所谓辩冤白谤，实有需要。若政府不许我向外声明未就外长事，岂非闭我之口，裹我之脚乎？此意千乞代陈介、麟、百、骝诸公为感。”

1949年4月6日，胡适从上海搭乘客轮赴美，在国民政府风雨飘摇之际，莫可奈何地为蒋介石尽最后努力，盼挽救中共席卷中国的命运。4月21日，胡适抵达三藩市，迎接他的是共军已渡长江，国府偏安局面破灭的政治现实，胡适仅能强振精神地说，“不管局势如何艰难，我始终是坚定地用道义支持蒋总统（介石）的”。

1949年，国民党在大陆的颓势一发不可收拾，胡适、雷震等人办了一份杂志，希望借文字之功，鼓舞灰心丧气的军民，挽大厦于将倾。胡适提议，当年戴高乐在国难中办有一份《自由法国》，那么现在的这份杂志不妨叫《自由中国》。雷震即向蒋介石转述这层意义，蒋对其大加嘉许。但等他们都移驾台湾之后，这份刊物却成为攻击国民党独裁统治的利器，最终被封禁了事。

1952年月11月19日，蒋介石为营造礼贤下士形象，邀胡适回台讲学，这是胡适赴美后难得的风光场面，访台时万人空巷，争睹风采，蒋经国也代表前往接机。胡适利用这股气氛大胆地对蒋介石说：“台湾今日实无言论自由。第一，无一人敢批评彭孟缉。第二，无一语批评蒋经国。第三，无一语批评蒋总统。所谓无言论自由，是‘尽在不言中’也。”他也在《自由中国》三周年茶会上强调言论自由重要性，提及“在朝的应该培养鼓励合法的反对；在野的应该努力自己担负起这个责任，为国家做诤臣，为政府做诤友”。

1958年，在蒋介石敦请下，胡适结束几近在美流亡的生活，返台出任中央研究院院长。蒋介石不但以上宾之礼待之，表示要从自己的稿费拨出一笔款项，配合中研院追加预算，帮胡适盖屋居住；还为胡适就职典礼亲自到中研院演说，直称胡适的道德与品格高尚，足膺中研院长重任。不过胡适不留情面地当场反驳学术与道德并无关系，中研院的责任还是在提倡学术，甚至一再说“总统错了”，气得蒋介石脸色大变，从此未再去中研院。

胡适在蒋介石70寿辰为其所写的文章中，他讲了艾森豪威尔的两个故事，奉劝蒋介石学老艾的榜样试试《吕氏春秋》中说的“无智、无能、无为”。希望蒋介石守法守宪，节制自我，更有效地保证言论自由。

1960年3月，又轮到6年一次的总统选举。当时蒋介石已73岁，已连任一次，如再连任，显然违反宪法，然而蒋介石还是作出了继续前台执政的抉择，还对下属说：“我要带你们打回大陆去。”胡适对此极为不满。在选举之前，他就请张群转告蒋介石，盼望蒋介石不做第三任总统，树立一个“合法的、和平的”转移政权的风范。他奉劝国民党不要再玩弄“劝进”的花招。他在当天的日记中写道：“这种方式，对蒋先生是一种侮辱，对我们老百姓是一种侮辱。”直到陈诚将结果告诉他，他还是说：“我还是抱万分之一的希望，希望能有转机。”

1960年9月4日，为筹组在野党奔走的雷震被捕入狱。在美国参加中美学术合作会议的胡适，立即发电文给行政院长陈诚，指责此举甚不明智，“政府畏惧并挫折反对派运动，必将蒙摧残言论自由之恶名，恐将贻笑世界”。他并公开对外籍记者说，雷震为争取言论自由而付出的牺牲精神，“对得住自己、朋友，也对得住国家”。胡适也强调，雷震绝对是个“反共爱国”的人，因此他“不是营救雷震，营救的是国家”。

同年11月18日，胡适拜会蒋介石，说雷震的军事审判使他在国外“实在见不得人”。但蒋介石刻意问胡适，不知是否听过他曾与人说，胡适这几年来“只相信雷儆寰，不相信我们政府”？胡适连称蒋介石的话太重，先搬出当年赴美求援时所讲“我始终是坚定地用道义支持蒋总统”，又无奈地说，“若不支持这个政府，还有什么政府可支持？如果这个政府垮了，我们到哪里去！”雷震入狱后，胡适从此远离政治，没有去探监，没能出来领导剩余反对势力组党，《自由中国》的后人痛批胡适退缩，担不上自由主义大师位置，殷海光更对胡适严加挞伐，让重清誉、好面子的胡适郁郁不已，自承在内心深处，也就是思想上，与雷震“在一起坐牢”；反倒是雷震狱中日记写到，梦见胡适对他说，担心探监引起蒋介石更大的怀疑，不得不却步。