天启元年（1621年）四月二十七日，天启帝与张皇后合卺成婚。这一年，天启帝十七岁，但身材矮小，张皇后十五岁，却个高成熟。

张皇后喜欢读书，也爱写字，临摹颜体，书法秀劲。又选择聪明知书的宫女，给朗读唐诗宋词，长夜孤灯，静心学习。她还喜欢女红，用白绫制衣如鹤氅（ｃｈǎｎɡ，外套）式，穿上礼佛敬香，宫中称这种衣服为“霓裳羽衣”，受到妃嫔和宫女们的赞扬。但是，如此贤惠的张皇后，在坤宁宫并不平安，未能躲过“三灾八难”。

水火不容，以正对邪。皇后张氏与乳媪（ǎo）客魏为天敌。客氏见天启帝宠爱中宫皇后，内心嫉妒，非常不悦，常诘问天启帝：“陛下取少艾而忘我乎！”您娶了美貌少女而忘了我耶！客氏和魏忠贤勾结，引导天启帝疏离皇后，日夜淫乐。大臣谏言客氏出宫。客氏要出宫时，天启帝哭哭啼啼，不吃不喝。客氏过生日，天启帝亲往祝寿，酣饮三日，笙歌喧庆。但皇后千秋节（过生日），宫中冷清。客魏离间帝后之间关系，玩弄天启帝于掌上。

小人难防，以静制动。魏忠贤用万金招募一个大盗，潜入坤宁宫，夜里隐藏。漏数下，后关门，将就寝，对镜卸妆后，坐紫檀马桶上。突然听到声音，见贼影晃动，皇后一声喊，贼惊吓坠地。皇后惊起，呼召宫人，以绳缚贼，将奏交天启帝处置。魏忠贤害怕，请交他命锦衣卫杀之。

怀孕堕胎，失去元子。天启三年（1623年），张皇后怀孕。客魏设法使皇后堕胎，天启帝竟然失去元子。魏忠贤更加张狂，矫诏杀杨涟、左光斗等。后闻之，上言天启帝，至于涕泣沾襟。后宫则裕妃张氏被赐死；慧妃范氏，成妃张氏，都遭斥责，打入冷宫。

躲过鸣镝，又遭暗箭。客魏设计陷害张皇后。时有河南人叫孙二，犯重罪，在狱中。魏忠贤以出狱和重金为诱饵，同孙二设计，编造说张皇后为自己所生，给张国纪为养女。客魏又在宫中散布流言，并对天启帝说：罪人孙二之女，不宜玷辱宫闱。天启帝曾怀疑，几次打算废后。天启帝到坤宁宫见皇后，又恋恋不舍，便开玩笑说：“你是重犯孙二之女吗？”皇后颊晕微红，默然不应，良久，便答道：“皇上若信浮言，妾岂敢久辱宫禁，愿早赐废斥。”帝谢之，后起入内室，帝复从而谢焉。手为整冠，后始强颜一笑。帝留与后对坐御膳，遂雍睦如初，对魏忠贤说：“皇后朕所怜爱，浮言不足深究。”天启六年（1626年）秋，客魏百计倾陷，阴谋废后，大学士、礼部尚书李国说：“君后，犹父母也，安有助父陷母者？”忠贤稍止。天启七年（1627年）二月，魏忠贤唆使其党梁柴梦疏劾张国纪。天启帝削国纪爵禄，放归故郡。皇后免冠去饰，诣帝拜谢，帝加慰劝。

皇后每日午后，必披鹤氅，礼佛讽经。帝问何自苦，对曰：“为忠臣杨涟、左光斗等祈福耳。”又一日，帝幸后宫，后读书声达户外。帝问后读何书，答曰：“赵高传也。”暗喻魏忠贤，天启帝默然。

正宫皇后，以正为先。张皇后面对皇帝、客魏、六宫的复杂关系，她怎么办呢？对皇帝“以诚恳结上宠”，对客魏阴谋“以澹静处之”，对妃嫔推荐侍寝，自己则“心地坦然”。张皇后的性格外刚内柔，天启帝说：“汝性刚烈，不苟言笑。然吾见汝面，则怡然但觉妩媚可怜。”——性格刚烈而外貌柔美有什么表现呢？

泛舟水上，良言规劝。天启帝有时同张皇后到西苑荡桨泛舟，天启帝手操船桨，摇橹灵巧，去来便捷，要博得皇后一笑，但皇后正言规谏要览章奏，御讲筵，亲正士，戒小人。天启帝说：“汝吾师也。”你是我的老师！但不久嬉游如故。魏忠贤在宫里演淫秽戏，淫乱庸俗，不堪入目。皇后实在看不下去，托词身体不适而离席。

拒看内操，严守宫范。还有一次，天启帝召皇后一同观看内操，就是太监和宫女共同操练——天启帝亲自为将，一列是宦官三百人，绘制龙旗，迎风招展，列队于左；另一列是宫女三百人，绘制凤旗，排列整齐，列队于右。皇后一看，说是有病，退席先回。天启帝只好命宫人中美丽丰满的替代皇后领操。

天启帝曾与张皇后在西苑（今中南海和北海）荡桨泛舟

清静身心，自爱自重。天启帝常携带“房中药”（春药）到坤宁宫，皇后收起来投入井中。她劝天启帝说：圣上身体清弱，宜为宗社自爱。张皇后平时在宫中，虽然天气暑热，必正襟端坐，不施芳泽，不傅粉黛。有时清晨对镜理妆，天启帝从后面看，亲自为皇后画眉。天启帝又尝伺皇后于浴室，笑道：“汝无瑕，如白玉，真所谓玉人也。”又说：“汝臀肥大，必有后福，生子当不远矣。”

天启临终，以正相待。天启七年（1627年）五月初六日，天启帝病。至七月末，移居懋勤殿。每召皇后侍疾。魏忠贤进仙方灵露饮之，天启帝病日重。到八月十八日，病危。魏忠贤设计夺权。

设计掉包，魏氏摄政。魏忠贤抬出魏良卿对付危局。魏良卿是何许人？他是魏忠贤的侄子，在宁远大捷中毫无战功，却被封为肃宁伯，皇极殿建成晋升为肃宁侯，不久再晋为肃宁公，赐庄田1000顷，即10万亩。魏忠贤想了个主意：想让张皇后假装怀孕，取魏良卿的儿子为皇后的儿子，张皇后垂帘听政，立魏良卿为摄政，等其长大再立。这时张皇后年二十一。魏良卿私下对人说：我并不乐于当皇帝，因皇后张娘娘才德色兼茂，若同床共枕，虽死无憾矣！张皇后见生死安危都操纵在魏忠贤之手，便严肃地说：我从命也死，不从命也死，若不从而死，可以见列祖宗在天之灵！魏忠贤未敢轻举妄动。

劝立信王，稳定大局。天启帝病危时，张皇后劝帝立信王（朱由检）。天启帝说：“魏忠贤告诉我说，后宫怀孕的有两人，日后要是生男，就作为你的儿子，继承皇位，不也可以？”张皇后苦苦劝谏。天启帝明白，立即召信王朱由检入宫受遗命。信王朱由检先推辞，张皇后从屏风后面走出来，对信王说：“皇叔义不容让，且事急矣。恐有变，宜遽谢恩。”信王朱由检于是礼拜接受。天启帝勖勉信王要当尧舜之君，并说魏忠贤可以担当大任，又指皇后相托说：“中宫配朕七年，每正言匡谏，获益颇多。今年少嫠（lí，寡妇）居，良可矜悯，吾弟宜善视之。”信王点头。这时，皇后使人将信王隐匿在别的宫室。一会儿，皇帝崩。张皇后传遗诏，命英国公张维贤等迎立信王。信王朱由检即位，这就是崇祯帝。魏忠贤又设阴谋，在饮食中下毒药。张皇后预先告诫崇祯帝，要警惕饮食，勿食宫中食。

崇祯帝继位后，非常感激张皇后。崇祯元年（1628年）正月，尊张皇后为懿安皇后，先居慈宁宫，又居慈庆宫，再居仁寿殿。