在南方的罗马因切萨雷的古罗马凯旋仪式、西班牙式斗牛以及暗杀妹夫比谢利公爵等事件而人心惶惶的同时，在北方的米兰，法兰西在逐渐夺回优势。曾一度策划准备夺回米兰的米兰公爵摩尔人吃了彻底的败仗，自己也成了法兰西军的俘虏，至此，归属于意大利五列强之一的斯福尔扎家的米兰，完全屈服在了法兰西之下。而曾被誉为权谋术数大家的摩尔人则将作为囚徒，在法兰西的罗谢渡过其人生的最后十年。

摩尔人的没落对切萨雷来说则意味着行动的重启。切萨雷可以再次期待法兰西军的援助，开始着手准备第二次的战略计划。但是，由于没有任凭自己调遣的士兵，军事行动并不能立即开展。因此，必须最大限度地利用兵不血刃的策略。在人们仍对血腥的比谢利公爵暗杀事件没完没了地议论的时候，切萨雷已在毫不松懈地为第二次的征战稳步地做着事前准备。

第二次征战的目标包括切塞纳、里米尼、佩萨罗、法恩扎。第一次的行军攻下了弗利、伊莫拉，第二次切萨雷将完整地拿下罗马涅，继而是部分马尔凯地区，首先瞄准的是切塞纳。

位于弗利和里米尼中间的这片领地，世世代代由里米尼的马拉泰斯塔家所支配，直到1465年马拉泰斯塔家的正统血脉断绝后，这里才成为教会的直辖领地。不过，这片土地也毫不例外于罗马涅地区的混乱，迪贝蒂家族和马蒂内利家族两家分立纷争不断。切萨雷正是盯上了这一点，同时秘密地向两家泄露情报，称教皇似乎颇为关注对头的家族。迪贝蒂家和马蒂内利家完全中了计，对彼此的憎恶与焦急开始摆上了台面。某个周日的早晨，圣弗朗西斯科教堂举行弥撒之时，憎恶令两个家族的人们忘却了身处何地，因一点小事就演变成了流血事件。事件很快传到了罗马教皇厅，两家的当家被召唤来到罗马，教皇表示神不允许这种状态再持续下去了，并建议双方接纳切萨雷为新任领主。虽然他们都不想让切萨雷成为领主，但更加不能忍受的是对方家族得到势力。8月2日，根据教皇诏书宣布，切萨雷成为切塞纳的领主。就这样，足不出户，切萨雷就掌握了一个国家。

随后的切萨雷仿佛不知疲倦，在第二次的军事行动开始之前，不得不做的事情至少还有三件：第一，在攻打里米尼、法恩扎的同时封锁威尼斯的动作；第二，编制属于自己的独立军队；第三，筹备为了实现军事构想所必备的军费。

首先是第一点，必须慎重制定针对威尼斯的对策。只靠暗杀一两个领导者，不可能在政治上使这个坚固的共和制国家有任何变化。威尼斯彻底贯彻现实主义的政治，并拥有地中海贸易带来的强大的经济实力，以当时意大利境内最为强大安定的领地自居，傲视群雄。对于波吉亚家族来说，一举一动都不得不考虑到威尼斯，小心避免与之为敌。更何况，作为切萨雷第二次征战目标的里米尼和法恩扎，也是想要扩张势力的威尼斯所瞄上的地盘，毫无疑问，这个强国会反对切萨雷的举动。而对刚刚起步的切萨雷来说，现实不允许他在无视威尼斯共和国反对的前提下一意孤行。只要得到威尼斯的默认，对切萨雷来说就是成功。

面对这个以拥有老练外交而闻名的强国，波吉亚采取了软硬兼施的方案。强硬的一面是乘人之危——利用威尼斯的现状。当时威尼斯所面对的是在以1453年君士坦丁堡陷落为开端、大肆扩张势力的土耳其帝国，迫不得已担起了守护累范特（东地中海）海域的责任。对于威尼斯人来说，靠贸易生存的他们，视累范特海域为本国内海，对于这个国势式微的前兆，也只能满怀悲伤地接受。被希腊沿岸殖民地不断驱赶的他们，在这一年的6月连海军基地迈索尼也失守了。作为在累范特的两大海军基地，与克里特岛同等重要的莫东（今称迈索尼）的陷落，给威尼斯人心里投下了灰暗的阴影。“在威尼斯人的心中，莫东相当于威尼斯的门户，战败的消息令所有人都陷入了无声的失落中”，年代记作者萨努多在这一日以悲痛的文笔如此写道。当时的威尼斯人将自己比作基督教世界的城墙，誓死抵抗土耳其帝国，同时指责其他的基督教国家对抵御异教徒毫无作为。然而，若累范特被土耳其攻下，利益受损的只有威尼斯，因而欧洲诸国对威尼斯所提倡的十字军远征也只是顾左右而言他，毫无付诸行动的意思。在基督教世界中，威尼斯最后能倚仗的对象只有罗马教皇了，而切萨雷注意到了威尼斯的困境。利用教皇的身份令其十字军远征的构想不至破灭，从而牵制威尼斯，并趁其不得不专注于防卫土耳其之时，将攻占里米尼、法恩扎变成既定事实——这便是切萨雷构想中强硬的一面，而同时，他也在谋划着怀柔的计策。

6月29日，在梵蒂冈的教皇曾因落雷受了轻伤，在探望的众人中，驻罗马的威尼斯大使卡佩罗也在。当前来探望教皇的大使准备告辞之时，切萨雷对他说要送他回家，于是两人便一同退出了教皇的房间。在梵蒂冈宽敞悠长的长廊下，切萨雷亲近地挽着大使的手臂，向大使一侧偏头边走边低声说道：

“大使，这次的事情让我非常震惊。一想到那样的不测若当真发生了，就止不住地心慌。上天虽未真的降下不测，但事发当时，我心里有一瞬是把您当作父亲一般依仗的啊。”

老练的外交官卡佩罗稍稍俯视着这样的切萨雷，回答道：

“公爵，您真是聪慧过人哪。十分清楚您自己失去教皇陛下后，立场上会是如何的艰难。”

大使卡佩罗将与切萨雷的如上对话汇报给本国政府，还写道切萨雷想获得威尼斯共和国的贵族地位，以及下任教皇可能会是威尼斯出身者的推测等，而这些被视为波吉亚对威尼斯的好感度的表现。

8月8日，教皇将里米尼的马拉泰斯塔家、法恩扎的曼弗雷迪以及佩萨罗的斯福尔扎家进行了除名处置，威尼斯没有提出任何抗议。数日后，威尼斯共和国授予切萨雷贵族称号，同时将威尼斯市内的一处宫殿赠予他以作贺仪。至此，切萨雷准备的第一阶段——对威尼斯策略暂且完成了。

第二点是军队。8月23日，切萨雷同法兰西缔结秘密协议，作为切萨雷在法兰西征服那波利时随军战斗的回报，在此次切萨雷的军事行动中，法兰西国王承诺重新派遣伊夫·达勒格莱并麾下三百枪骑兵和两千步兵予以援助。虽然达成了协议，但切萨雷早就没有了依仗法兰西的想法，他渴望拥有的是一支听命于自己、可以任意调遣的军队。切萨雷召集到了当时全意大利最为优秀的武将们，埃尔科莱·本蒂沃利奥、亚历山德罗·法尔内塞，以及卡斯泰洛城的领主——从切萨雷首次出战便追随左右的——维特罗佐·维特里，还有佩鲁贾的领主詹保罗·巴利奥尼，再加上阿基里·蒂佩尔提。全体兵士总数达一万两千人。

切萨雷最后的难题便是筹款。谋大事者断不会蔑视金钱，因为他深知其重要性。切萨雷能支配教会的财产，但此次甚至动用了打着十字军远征的名义，从阿尔卑斯以北的虔诚基督教信徒们手中筹来的军费，尚且捉襟见肘。不得已又额外任命了十二位新的枢机主教，新枢机主教们或多或少地向教皇捐赠了12000至两万达克特不等的款项。几经周折，军费才算凑齐了。

9月30日，切萨雷检阅了自己的军队。他看着队列中旗手高举着饰有切萨雷专属纹章的旗子，尚不十分满意，因这军队不是完全归他个人所有。他的军队与以往相同还是由佣兵队集结而成，这也实属无奈，无法顾及个人感受是否满足。

第二天一早，切萨雷在队长们的簇拥中，率领军队离开了罗马。但此次行军目的地的准确位置只有身为总司令官的切萨雷自己知晓，连队长们也未被告知。向北，军队只是一味地向北前进。

在深秋的翁布里亚山谷行进时，淅淅沥沥的雨静静地从天空飘下，士兵们冒雨继续朝亚得里亚海方向前进，相继越过了福利尼奥、斯波莱托、阿西西这些建在丘陵上的城镇。但在越过阿西西后，全军一度有四天没有接到切萨雷的行军命令，一直滞留原地。秋雨将停，行军却不再继续了，在大家心生疑惑之时，不知是谁传出了里米尼到手了的消息——军队行程尚未过半，里米尼却已被切萨雷攻陷。

紧邻亚得里亚海的城市里米尼原本是在潘多尔福·马拉泰斯塔的支配下的，这个有着半世纪前名震意大利的西吉斯蒙多·马拉泰斯塔血脉的男人，从先祖处继承到的却只有残酷的性格，在里米尼早已人心尽失。潘多尔福能一直保有支配者的地位，仰仗的是后盾威尼斯共和国，而共和国更远的谋划是立他为傀儡领主进而控制里米尼。但现在，民众对于丧失后盾的他的憎恶到了濒临爆发的边缘，他已孤立无援。切萨雷非常了解里米尼的现状，在让军队待命的四天里，切萨雷向他提出了议和，作为让渡里米尼的回报，保证潘多尔福及家族的自由并向其支付年金。潘多尔福迎来了奥利弗瑞卿——从切萨雷取得切塞纳时使归为切萨雷家臣一员，签署完犹如买卖契约一般简单的议和条约后，于同日乘上了开往威尼斯领地切尔维亚方向的船，几乎无人察觉到这位领主的逃亡。在船上，潘多尔福想起自己的爱犬被遗忘在城中，此时他才像发疯了一般给留下的家臣写信，请求他们找到爱犬后送还给他——这成了他给家臣发出的最后一道公文。

二十天后，切萨雷率军进入了里米尼城，一路毫无抵抗，仿若他只是骑着马从特韦雷河走到了亚得里亚海。

佩萨罗的领主乔瓦尼·斯福尔扎此时也对切萨雷逼迫而来的军队的铁蹄声心生畏惧。只是，对于作为妹妹卢克雷齐娅第一任丈夫的佩萨罗领主，切萨雷却没有向对待里米尼的马拉泰斯塔那样提出讲和。不仅如此，佩萨罗伯爵的应对也是十足的惊慌失措，他向邻近的圣马里诺共和国送去了如下的信件，却并不是索要大军支援。

“向您恳求派遣的，仅仅是五十名武装步兵，只要这样就一定可以获胜，日后我定当加倍重谢。古语有云患难见真情，请一定不要拒绝我的请求。”

可惜的是，圣马里诺共和国非但没有对他表现出友情，反而给切萨雷送去了贡品。佩萨罗伯爵也向乌尔比诺的蒙特费罗公爵请求了援军，被蒙特费罗公爵以自己也正身处危险为由拒绝了，向曼托瓦侯爵贡扎加的请求也是徒劳无果。最终，他向威尼斯共和国送去了一份提案——向威尼斯让渡佩萨罗，以此为代价，希望共和国能为他提供平稳度过余生之处。然而，威尼斯十分冷淡地回复，要是在以前还好说，如今，即将被切萨雷的铁蹄踏过的佩萨罗对威尼斯来说毫无价值。无计可施的佩萨罗伯爵最终只得向意大利诸国发去了悲壮的声明：

“我和我的全体家臣已经有了准备，无论结果怎样也不会离开半步。我以及我的家族将作为佩萨罗的领主誓死捍卫到底。”

但与此同时，里米尼的马拉泰斯塔逃亡的消息扩散开来，佩萨罗的民众唯有冷漠地守护着自家这位胆怯的领主。11日的夜半时分，佩萨罗伯爵像猫一般悄无声息地逃出了城。似乎仓促间连行李都没打包，到达梅尔卡泰洛的伯爵给乌尔比诺公爵夫人写信，请求其帮忙准备换洗的衣物。四天后，埃尔科莱·本蒂沃利奥指挥下的先头部队以切萨雷的名义占领了佩萨罗。10月23日，切萨雷自己只带着四百人的亲卫队便兵不血刃地进入了佩萨罗。

沿亚得里亚海岸继续推进的切萨雷，下一个目的地是法诺。中途途经一座要塞，切萨雷军中一名队长詹保罗·巴利奥尼的仇敌在此收押多年。知道巴利奥尼复仇心切的切萨雷找到了守城的负责人，命令他引渡囚犯。负责人拒绝了，但为此付出了很高的代价。被负责人的回答激怒的切萨雷下令攻城，要塞转瞬间便被炮火洗礼，周围的人家也被烧杀抢掠、家毁人亡。见此情景的法诺赶忙放弃抵抗，打开了城门。

迄今为止怀揣不安、默默围观切萨雷行动的人们，经此残酷一役，总算是清醒了过来。人们的关注又都重新集中到了这个年轻男人的身上，曼托瓦侯爵向自己的岳父费拉拉公爵送出了如下的信件：

“费拉拉公爵殿下，对于这次我们共同的危机，望能明示您的考量。公爵殿下，您是我们之中经验最为丰富的一位，我们不能再对陆续被套上绞刑架的人熟视无睹下去了，再这样下去，终有一日会轮到我们自己。”

费拉拉公爵埃尔科莱对这封信的回复，依然只是建议静观现状。但是，开始畏惧切萨雷实力的并不单单只有曼托瓦、费拉拉两个国家，佛罗伦萨共和国一方面将马基雅维利派往法兰西，希望通过路易十二世的力量尽量牵制波吉亚，另一方面通过切萨雷的奥尔西尼队长和维特罗佐队长做中间人，以期获取切萨雷对其领国不侵犯的保证，同时博洛尼亚通过马尔维奇队长，乌尔比诺通过巴利奥尼队长也对切萨雷谋求了同样的保证。对这些人，切萨雷如其所愿给予了保证。但其实，哪个国家都无法真的安心相信切萨雷的保证。

在几乎次次都无须交战、城门不攻自破的切萨雷面前，终于出现了力图誓死抵抗的人们，那便是将历经四个月之久的法恩扎攻防战。

地处弗利与伊莫拉之间的小国法恩扎，其现任领主是年仅15岁的少年阿斯多·曼弗雷迪。与其他罗马涅小国不同，法恩扎在制度上施以善政，年少的领主也广受民众的爱戴。此次危机来临之时，民众不仅同情阿斯多，还自发联合齐心抵抗切萨雷。阿斯多获得的支持并不仅因他的年少，他悲剧性的遭遇更令民众感到同情。他的父亲加雷奥托作为武将亦作为诗人曾盛名远播，娶了罗马涅本蒂沃利奥的女儿弗朗西斯卡为妻，但却深爱着在费拉拉相识的绝世美人，这位情人是一位修女。当妻子察觉到了他极力隐藏的这位情人的存在时，悲剧便开始了。某一日，因嫉妒而发狂的妻子将丈夫邀来自己房间，令待命的杀手将其杀害。事件自然无法作为单纯的家庭悲剧来处理，罗马涅很快便伸出了它具有野心的黑手。另一方面，反对残忍的领主夫人的家臣们同反罗马涅势力团结起来，渡过了领土分裂的难关。但真正令法恩扎杜绝了分裂风险的，却是佛罗伦萨的洛伦佐·德·美第奇，经由他的周转调停，使当时年仅3岁的阿斯多从此与母亲分别，继承了法恩扎领主的地位。民众对年幼且充满黑暗悲剧色彩的他十分同情，长老们也怀着仿若对待亲生儿子的爱护之情教导辅佐着阿斯多。像是要回报他们的关爱一般，阿斯多成长为一名英俊坚毅的少年。对于这位少年，教皇的除名状以及剥夺教皇代理称号都毫无用处，法恩扎的民心一致地团结在少年的身上，对切萨雷来说，他是比上千的士兵更难对付的敌人。

11月中旬，切萨雷离开佩萨罗，于当月19日到达法恩扎城外，当即开始炮击，进攻部队的指挥官被任命为维特罗佐和因在伊莫拉一役中表现优异被收至切萨雷麾下的纳尔多。战斗以攻城军的优势作为开局，切萨雷也亲自坚守头阵，命令如飞箭般快速地飞向各队队长。但是，守备军的防守十分坚固，就这样耗了十多天。紧接着，大雪携着寒冷袭来，毫无遮蔽的攻城军霎时陷入了苦战。11月末，切萨雷下定了打持久战的决心，他的作战方案是封锁所有通往法恩扎的大小道路，包围城镇将其孤立。随后只留下封锁作战所必需的军队，其余的人则准予在基督诞辰祭获得休假，休假结束后的他们则将与封锁法恩扎的士兵们轮值。安排妥当的切萨雷在巡视完伊莫拉、弗利、里米尼之后，在切塞纳同众人会合，一同庆祝基督诞辰祭。托他的福，这个小镇迎来了从未有过的热闹的圣诞节。

切萨雷与麾下的队长们齐聚一堂，开怀畅饮，也没有错过各种消遣的机会，一晚上他不是跳舞，就是在飘雪的广场同士兵和百姓们一起欢闹，当地的年代记作者们将当夜发生的事情逐一记录了下来。在切塞纳的人们看来，切萨雷和维特罗佐他们这些年轻人与街上的平民女子们嬉闹的笑声，仿如生命之源富含活力。1500年，对切萨雷来说十分充实的一年，就这样落下了帷幕。

第二年，即1501年，直到3月，法恩扎的坚守仍是未退一步，曼托瓦处还通过隐秘途经送来援助。切萨雷通过法恩扎的保护者威尼斯共和国提出了议和，条件中作为法恩扎开城的回报，将任命阿斯多·曼弗雷迪为枢机主教，并保证给予5000达克特的终身年金。阿斯多或者说是他的亲信拒绝了这个条件，并在回复威尼斯元首阿戈斯汀·巴巴利哥的信中以阿斯多的名义写道，只要威尼斯不对法恩扎见死不救，自己便打算尽最大努力坚持下去。然而，法恩扎的人们似乎对严峻的现实知之甚少，政治中并无同情可插足之处。

4月，切萨雷最终向全军发出了决战的指令。他有必胜的自信，从费拉拉前来的埃斯特家的阿方索和伊波利托的兄弟听命滞留在己方阵营，激烈的炮击已把连接城镇和要塞的大桥轰断，通过前期的战斗，城市也完全落入攻城军掌握，剩余的只有阿斯多固守的要塞。20日，下达了第二次的攻击命令，但要塞并未在当日被攻陷，而切萨雷麾下损失的士兵已超过了四百。面对这难缠的抵抗，切萨雷咬牙切齿地对前来做客的阿方索·德·埃斯特说道：

“要是能统领一支像法恩扎人一般的军队，征服全意大利简直是易如反掌。”

之后又进行了两次类似的强攻。4月25日，要塞终于挂出了白旗，弹尽粮绝的守城军投降的唯一条件，就是保证阿斯多·曼弗雷迪的自由。

切萨雷实现了他们的希望，并且对城池陷落后法恩扎民众的安全也给予了保障，承诺只在此地驻屯最低数量的军队，甚至军事之外的要职仍按现状留给法恩扎人自己担任。

当日午后，唐·米凯罗特率领五百士兵打开了要塞的城门。同时，按切萨雷的约定，攻城军全部撤离城镇。同日夜里，家臣们流着泪，目送着阿斯多和他的弟弟乔凡尼·埃万杰利斯塔两人走出要塞，站在胜利者切萨雷的面前。根据议和协定，他们兄弟二人已获自由，可以去任何自己想去的地方。然而，他们却置家臣的忠告于不顾，留在了切萨雷的身边。阿斯多并不把这位年长自己10岁的切萨雷当作是恐怖的敌人，反而对其产生了近似崇拜的感情，着魔般地渴望留在切萨雷的身边，亲身感受他那耀眼无畏的生存方式。在其后的一年里，无论切萨雷前往何处，这对曼弗雷迪兄弟坚持追随左右。但切萨雷却始终不能忘记法恩扎民众对阿斯多的赤胆忠心，若想将法恩扎完全变成自己的所有物，阿斯多的存在只会是障碍。1502年6月9日，在法恩扎陷落大约一年多后，在罗马的特韦雷河上，漂浮着兄弟二人脖颈缠有绳子的尸体。

4月26日的夜里，法恩扎攻防战大获全胜，已结束全部战斗的报告送到了罗马。教皇丝毫不曾掩饰自己的喜悦，在接受各国大使们祝贺的访问时甚至一度喜极而泣。至此，罗马涅各地区已全部臣服于切萨雷，教皇正式任命切萨雷为罗马涅公爵。