切萨雷开始慢慢地将他建立王国宏图伟业的野心付诸实践。在那不勒斯，阿拉贡王国富饶但不安定的国情尽收他的眼底，这让他看见了实现梦想的可能性。不过，长年对那不勒斯虎视眈眈的法国是切萨雷不能轻视的对手。于是，他一方面写信请求教皇打探路易十二的动静，另一方面，为了更加接近王权，他试探性地向阿拉贡王室提出与国王嫡出的女儿结婚。因为就算他能与桑夏之类的庶出女儿结婚，也是毫无意义的。联姻作为整个伟业的第一步，他又谋划着让妹妹卢克雷齐娅与阿拉贡王室的王子结婚。对方是桑夏的哥哥阿方索，和桑夏一样也是庶出。简单会谈后，结果很明显。对于阿拉贡王室来说，把与王权密切相关的嫡出女儿嫁入波吉亚家族，尤其是嫁给切萨雷是一件很危险的事情，至于庶出王子与卢克雷齐娅结婚倒是完全没有问题，而且能够借此加深与教皇的关系，阿拉贡王室也乐意至极。

1498年7月，在梵蒂冈举行了一个只有家族内部成员参加的婚礼。无论这场婚礼有着怎样的背景，卢克雷齐娅都是幸福的。她的新丈夫虽然是一个平凡的年轻人，但是具有开朗温和的南欧人性格。和美丽动人的妹妹桑夏一样，他也有一张精致漂亮的面孔，是个十足的美男子。在这场婚姻中，阿拉贡王室的阿方索得到了比谢列的领地和公爵的封号。但是他并不想就此回到领地，而是在罗马的社交界中尽情享受作为教皇女婿的高贵地位。他们两个人住进了卢克雷齐娅居住至今的宫殿。倘若二人能够就这样过下去，一生不再与波吉亚家族发生关系，也许会非常幸福。可是，切萨雷并没有就此罢手。

一个月后，23岁的切萨雷终于脱下猩红色的圣袍，佩上了宝剑。在枢机主教会议上，他宣布自己将放弃枢机主教的神职。同时，他从法国国王路易十二那里获得了里昂附近的瓦朗斯（瓦伦蒂诺）领地及公爵的封号。为了从教皇那里得到离婚许可，路易十二对教皇的这个儿子不得不给予厚待。因为只有与妻子离婚，路易十二才能与查理八世的遗孀——大富翁安妮·布列塔尼再婚。

现如今已是瓦伦蒂诺公爵的切萨雷，手持教皇的离婚许可书，离开深秋的罗马前往法国。为了试探路易十二对意大利的真意，他策划着与从小就生活在安妮女王宫廷中的阿拉贡国王之女卡洛塔联姻。看着在秋日温柔的阳光中身穿镶着金色花边的白色绸缎上衣，披着黑色天鹅绒斗篷的切萨雷骑在雄健的苇毛马上的美丽身影，教皇十分满意。他指示切萨雷也必须像这样威风凛凛地驾马进入法国，好让年幼的孩童们心生敬慕。

秋去冬来，眨眼已是翌年春意阑珊的5月，法国使者带着切萨雷结婚的消息来到罗马。新娘是纳瓦拉国王的妹妹，路易十二的表妹夏洛特·德·阿尔布雷。在法国宫廷，切萨雷已经知晓路易十二征服那不勒斯的坚定决心，因此法国国王不希望切萨雷与阿拉贡国王的女儿结婚。于是，他立即改变了方针，舍阿拉贡而取法国，直接与路易十二的表妹结婚。从这时起，切萨雷的视线瞄向了意大利的其他地区，特别是罗马涅及托斯卡纳。这对于卢克雷齐娅而言意味着悲剧的开始，可是，她对此尚一无所知，只与丈夫过着和睦的日子。

梵蒂冈又开始听到久违的笑声。看到女儿幸福的样子，教皇父亲也感到十分满足。就在那时，法国信使带来的切萨雷婚礼的消息，更使整个梵蒂冈成了欢乐的海洋。从巴黎出发的信使连续不断地换乘快马，4天后到达罗马时已经累得连站都站不住了。可是忧心忡忡的教皇迫不及待，特别赐予一把椅子给还未喘过气来的信使坐上，让他面对面地连续汇报了7个小时。

信使首先汇报了国王与女王都出席了婚礼，并圆满结束，之后的宴会非常精彩。新婚的第一夜，路易十二也亲自出席，当了见证人。只是新郎切萨雷每次结束后都要对国王使个信号，直到第六次，就连国王也豪爽地笑了起来，说切萨雷比自己还要“精彩”。包括卢克雷齐娅在内，在场的人都爽朗地笑个不停。当夜，为了庆祝切萨雷的成功，梵蒂冈大摆宴席直至深夜。

可是，卢克雷齐娅的幸福生活并没有持续多久。切萨雷成功的政治联姻让教会与法国拉近了关系，对于那不勒斯的阿拉贡王室来说，无疑是法国的乌云开始笼罩那不勒斯上空的前兆。乌云也压迫着波吉亚身边的这位来自那不勒斯的比谢列公爵，深感不安而情绪失控的他，有一天没有与妻子说一句话便悄悄逃回那不勒斯了。卢克雷齐娅神经质地笑出声来。“佩萨罗伯爵与比谢列公爵，我的丈夫们都逃离了梵蒂冈。”那时她已怀有6个月的身孕，心情之复杂可想而知。盛怒之下，教皇将桑夏遣回了那不勒斯，并对那不勒斯国王说：“自己的东西还是自己保管的好。”女儿的悲伤也得想个解决的办法才行，于是教皇委任女儿为教会领地斯波莱托的执政官，希望因被丈夫抛弃而蒙羞的女儿能够向世间展示即便她一个人也能做好一个执政官，并让弟弟杰弗里同行。

丈夫逃跑5天后，8月8日，卢克雷齐娅一行出发前往斯波莱托。对于被丈夫抛弃的19岁的卢克雷齐娅和一直遭受妻子桑夏背叛的18岁的杰弗里，教皇以一个父亲的关爱，细心周到地安排了队列，同行的贵族和女官都是精挑细选出来的。为了让身怀六甲的卢克雷齐娅旅途轻松，父亲还特别为女儿准备了饰有美丽绸缎的轿子，轿子里放了两个绸缎靠垫。当轿子从教皇站立的阳台下通过时，卢克雷齐娅与杰弗里都高高举起宽檐帽向父亲告别，卢克雷齐娅的金发在夏日的阳光中闪闪发光。教皇看着从自己眼底下渐行渐远的姐弟俩，再三挥手道别，直到看不见他们的身影方肯从阳台上离去。

得知意大利北部的米兰最终落入路易十二的手中，那不勒斯预感法国的下一个矛头将指向自己而深陷绝望。这种绝望几乎可以形容为：“如果教皇抛弃了阿拉贡，那么依靠的就只有土耳其了。”为了抓住最后的救命稻草，阿拉贡王室准备将逃回来的比谢列公爵送回妻子的身边，以稍稍平息教皇的怒火。9月中旬，比谢列公爵无奈地前往罗马。但他根本没有勇气去见教皇，只在罗马城墙的四周徘徊了一阵后便直接去了斯波莱托。即便如此，丈夫的归来还是令卢克雷齐娅欢天喜地。她扔下斯特莱托的政务，和丈夫一起去纳佩城堡，只为了两个人享受美丽的翁布里亚的秋天。

10月4日，卢克雷齐娅和丈夫返回罗马。5天后，她诞下一个男婴，取了一个与祖父相同的名字：罗德里戈。

此时，切萨雷正与米兰的路易十二的军队相呼应，稳健地推进征服罗马涅地区的计划。在他的心中已经决定斩断与阿拉贡的关联。为了实现自己的宏图大志，他将法国与威尼斯作为后盾。为此米兰已经被牺牲掉了，接下来就必须牺牲那不勒斯的阿拉贡。

6月末，梵蒂冈遭到雷击，教皇受伤。虽无大碍，卢克雷齐娅和从那不勒斯赶回的桑夏一同在梵蒂冈住下，悉心照料教皇。

7月15日，比谢列公爵同往常一样到梵蒂冈看望妻子与妹妹，并与教皇共进了晚餐。闲聊一会儿后，他离开梵蒂冈，这时已是半夜1点。在一个仆人的陪伴下，他从教皇住处的阳台下面通过，正打算横穿圣彼得广场。1500年时，从欧洲各地到罗马的朝拜者特别多，而那些贫穷的朝拜者就常常睡在圣彼得教堂的屋檐下。就在比谢列公爵正要横穿广场的时候，突然，几个黑影从那片看似正在熟睡的人群中跃起，瞬间包围了公爵。黑影拔出身上的佩剑，朝着公爵冲了过去。公爵原本就很擅长剑术，自然没有逃跑的念头，也拔出了佩剑。无奈黑影人数众多，公爵的披风被斩断，落在了地上。他上衣的金质徽章掉了，衬衫也被砍破了，鲜血直流。最后，公爵伤痕累累地倒下了。因为过于恐惧而发不出声的仆人这时才终于反应过来，他奔向梵蒂冈，敲响大门大声求助。一听到这个声音，正准备将倒在地上的公爵拖上马背的暗杀者们扔下公爵仓皇而逃。当梵蒂冈的卫兵赶到时，暗杀者们早已跑得不见踪影，只听到他们远去的马蹄声。

卫兵们将脸色惨白、浑身是血的比谢列公爵抬回了梵蒂冈。就在不久前，他还在这里与妻子和妹妹享受着快乐的时光，而她们此时还在继续闲聊。奄奄一息的公爵艰难地说出自己是被谁的手下砍伤的，听到那个名字的卢克雷齐娅发出了绝望的悲鸣。

卢克雷齐娅无法将身负重伤的比谢列公爵带出宫殿，她向震惊而又恐惧的教皇恳求，将丈夫搬至梵蒂冈宫殿内的一个房间，并安排了16名信任的卫兵守卫着，又立刻传唤了那不勒斯大使，让他火速请那不勒斯国王的御医到罗马来。之后，她与桑夏两个人平静地陪伴在丈夫左右。

次日清晨，这一事件已传遍整个罗马。虽然没有一个人说出暗杀的主谋是谁，但是每个人心中都有一个相同的答案。

比谢列公爵被安置于“波吉亚寓所”里休养，脸色苍白，发着烧，不过意识还清醒。卢克雷齐娅与桑夏将临时赶制的床铺搬进了同一房间，睡在离丈夫几步远的地方。丈夫的一日三餐都是她们用军用炉子在这个房间里烹饪出来的，这样可以防备遭到意外的毒杀。而且在隔壁房间住着那不勒斯的医生随时听候差遣，房间外由教皇信任的卫兵及公爵的几个家臣守护着。

一个月快要过去了，年轻的公爵逐渐康复，已经能够走到窗边了。卢克雷齐娅对整个事件只字不提，全心全意地守护在丈夫身旁。她甚至向那不勒斯国王转告说，等公爵再稍微恢复一点儿，自己就带他一同回那不勒斯。这是她一生中第一次想要实现自己的想法。公爵现在也只信赖妻子，夫妻之间此刻才产生了真爱。两人无话不谈，唯有一个名字被他们努力避开了。

8月18日，卢克雷齐娅与桑夏受教皇传唤，她们将比谢列公爵一个人留在了房中，穿过两道门去见教皇，之后就再也没有见到自己的丈夫与哥哥。就在这短暂的时间里，守卫在房外的士兵与医生瞬间都被抓捕了。当切萨雷的“右手”唐·米凯洛托进入房间并从里面锁上了房门后，尘埃落定。不一会儿，两个女人回来，看见房门外站着陌生的武装士兵。唐·米凯洛托向二人说明了情况，称公爵自己一不小心摔死了，她们想再看一眼遗体的请求也被无情地拒绝。比谢列公爵的遗体当夜便被秘密地埋葬了。几日后，卢克雷齐娅丝毫不顾教皇父亲的哀求，一个人带着儿子罗德里戈离开了罗马，前往纳佩城堡。