以前，石达开打得曾国藩几次想跳水自杀，现在石达开好像锐气尽损，手中有几十万大军，居然屡屡吃败仗。石达开先是攻打浙江衢州受挫，衢州守军只有一万人，石达开却没占到半点便宜，反而被清军袭击，损失几千人。清军援兵陆续赶到衢州后，形势对石达开更不利，石达开不得不全线退出浙江。

石达开打算转战福建，与太平天国后期的另一个重要将领杨辅清会师。石达开一路艰难地到达福建，杨辅清以前是杨秀清的老部下，对石达开的遭遇颇为同情。但是两人见面之后情况有了微妙变化，石达开正不断走下坡路，而杨辅清风头正劲。石达开受不了他功高盖自己，想除掉杨辅清，兼并他的军队。杨辅清也是一个老练之人，感觉到石达开的杀机，带着七万人连夜逃走。

逃走之后，杨辅清又效命于洪秀全，当然他对洪秀全也不是真心的，东王被杀后，他在福建鼓吹造反，打回天京。现在形势不同，靠着大树好乘凉。

石达开准备在福建发展，打出一片坚固的根据地，但是清军和乡勇联手起来，让本已心力交瘁的石达开疲于应付。石达开觉得福建不好待，决定去江西那边看看。后来听说江西那边爆发了瘟疫，石达开便在福建滞留了一个月。这一停留，给了清军时间，周天培等人赶到福建袭击石达开，石达开又吃了败仗，士兵们如惊弓之鸟，四处逃散。

石达开带领部队义无反顾地窜入江西，冲过重重包围，终于到达了革命根据地瑞金。石达开在江西大规模征兵，然而江西也很难发展下去，因为这里大部分被湘军控制。

江西待不下去，石达开选择攻打湖南。进入湖南后，石达开一路攻城略地，直抵宝庆府。湖南人做事打仗都有一股蛮劲，而这点恰恰是石达开缺乏的。

宝庆会战是太平天国战史中规模最大的一次战役，也是最为惨烈的战争。宝庆地势险要，城池坚固，民风彪悍，能不能拿下宝庆可以说是石达开后期军事生涯的一个转折点。石达开的军队大概有十几万，湘军有四五万人。太平军这边的总指挥是智力和魄力都在不断下滑的石达开，湘军的指挥是智力不断上升的曾国藩和胆识勇气不断增长的左宗棠。

最关键的是湘军占据地利，粮草充沛。石达开虽然雄兵十几万，但消耗太大了，而且是一支流动军队，战事一旦僵持，太平军必败。

事实正如曾国藩所料，石达开伤不起也耗不起。石达开气势汹汹地过来，留下一大堆尸体，大多数是自己这边的，然后狼狈不堪地离去。

随后，石达开转战桂林，仍然没能攻克。

1859年底，石达开终于时来运转，攻下庆远府，他把这里命名为“龙兴”，大有东山再起一展宏图的意思。可惜，好运已经离开了石达开。1860年3月，石达开进攻百色，这一次损兵折将将近十万人。

失败还不是最残酷的，比失败更残酷的是，军队人心涣散，不少将领闹着要离开。石达开绝不容许这样的事情发生，虽然他一向是个比较仁慈的人，但处理这种事情也毫不手软。杀掉了几个将领，勉强稳住了形势。

这一年石达开刚好三十岁，刚步入中年，本来是年富力强的时候，可他的心情却非常低落。在将领们的建议下，石达开又进攻南宁，拿下南宁之后，将士们强烈要求他回天京主政。石达开烦透了，表示自己不可能回天京。将士们漂泊在外，没有归宿感，而且一直这样，心里也很不踏实。

彭大顺和朱衣点等大将居然带着十几万人脱离石达开，想一路杀回天京。这些人的下场很惨，要么中途被清军歼灭，要么投降清军，要么在江西和李秀成的部队会合。

石达开受此打击后，更加一蹶不振。心灰意冷之中，他对部将说要“归隐山林”。这当然是不可能的，一旦造反就没有回头路，太平军允许他退隐，清廷也不允许。造反不是荣华富贵，就是死，想闲云野鹤是不现实的。

1861年，石达开离开广西，再次回头攻打湖南。行军的路上石达开的情绪一直很低落，甚至都懒得约束部下，任由他们一路劫掠，也许石达开已经意识到自己的败亡了，所以他懒得去阻止。

到达湖南涪州时，石达开的部队又有二十多万人，当然这些部队的战斗力远远比不上过去了。大量的精英流失，一些新招募的士兵又没纪律。

1862年6月，石达开攻破长宁。次年春，石达开兵分三路进攻四川。三路大军中赖裕新首先出师不利，在中州坝阵亡。李复猷也很不顺利，遇到清军的阻击，不得不折返到贵州和云南。石达开率军到贵州乌江渡口时，写下了一首诗：

垂翅无翼鸟倦飞，乌江渡口夕阳微。

穷途纵有英雄泪，空向西风几度挥。

写这首诗时，石达开已经有了不好的预感，这大渡河就是石达开的葬身之地。石达开的部队驻扎在大渡河边的紫打地，本来应该早点渡河，孙子说兵贵胜不贵久，打仗不是旅游，肯定不能慢悠悠。但这一天石达开特别高兴，他的一个小妾为他生了个孩子，我们能理解他的心情，全家被杀，终于又有了亲生骨肉，终于又可以做一个父亲，那种快乐近乎重生。

所以，石达开下令在这里停留三天，全军庆祝。谁也没料到，这一停留就坏事了。第二天，大渡河爆发山洪，河水暴涨，军队不敢过河。骆秉章带领清军冲出来，断了他们的后路。石达开一怒之下，把两百多个带路的彝族人全部斩杀。这一来激起了彝族人的愤慨，他们纷纷协助官军，把山路给封死。

此时，石达开不光要对付清军，还有当地的土民，这些土民充当清军向导，在这种崎岖山路占有很大的优势。军队越打越少，粮草越吃越空。石达开感到大势已去，让妻妾和子女几人跳江自杀。为了保住将士们的性命，他主动提出跟骆秉章“和谈”。这时，他也不能不和谈了，不能不谈的时候往往是谈判资本最少的时候。

骆秉章也是一只老狐狸，他当即表示，像石达开这样的豪杰能够弃暗投明绝对是一件好事，欢迎他亲自来清军大营。石达开信以为真，带着自己的爱子去见骆秉章。没想到骆秉章话锋一转，说道：“你是来投降的吗？”

石达开确实是来投降的，但人都有自尊心，所以他说：“我是来为三军请命，希望大人能够放过他们，我是死是活任由大人处置。”

骆秉章哈哈大笑：“你是死是活还得看上面的意见，但你的那三军将士肯定是一个都活不了的。”

石达开的三千将士缴械之后，在大渡河边被清军集体屠杀，杀完之后，直接把尸体扔进河里。大渡河一夜之间变成红河。

石达开临刑前写了一份自述，拒不承认自己失败是因为才华不够，坚持认为是天国上层混乱，还有就是老天要亡自己。

石达开被凌迟处死时，神色泰然，观刑的人都称他是奇男子。石达开五岁的儿子论律要等到十五岁以后凌迟处死，但不久就被人下毒毒死。