陈霸先出身寒庶，据说祖先从颍川南渡，居于吴兴。他曾在乡里任里司，后为梁新喻侯萧映的小吏。萧映任广州刺史，霸先随行。因镇压少数民族立功，官至西江督护、高要太守，督七郡诸军事。侯景之乱时，陈霸先率兵三万、舟舰两千北上，协助讨平侯景。梁元帝萧绎任命他为扬州刺史，镇京口。梁元帝败亡后，陈霸先和王僧辩共迎元帝子萧方智至建康。以后王僧辩又迎立北齐送来的萧渊明为帝，使建康朝廷处于北齐操纵之下。陈霸先利用江南民心不满，杀王僧辩，大败北齐军，逐回江北。他拥立萧方智为帝，557年受禅，改国号为陈，是为陈武帝。陈朝立国三十二年，没有出现像元嘉或天监、普通时期那样政治稳定、经济繁荣的局面。疆土远比宋与梁为迫蹙，萧梁的残余势力尚存，还有来自北方齐周以及南部境内的地方豪强的威胁，都使建康朝廷建立后不遑宁处。先是梁宗室萧勃在广州起兵，梁湘州刺史王琳又联合北齐抗陈，占据郢州、江州，俘获南下镇压萧勃的陈军大将。陈文帝虽击败东下进攻建康的王琳与北齐的联军，但湘州又被北周袭取。直至陈文帝收复江郢，周军才被迫撤退。此外，侯景乱梁、萧梁政权濒于瓦解之际，东晋以来被侨姓士族目为庶族异类，摒斥于南朝政治舞台之外的南土豪强著姓，都拥有大量部曲私兵，又招募乡里，以讨侯景为名，形成割据势力。如豫章熊昙朗、临川周迪、东阳留异、晋安陈宝应等，都有较强的军事实力。陈文帝对他们先加笼络，次第诛灭。还有一些势力较弱，不至直接威胁陈家朝廷统治的地方豪强，如新安程灵洗、新蔡鲁悉达、巴山黄法、始兴侯安都、长沙欧阳等，陈文帝则用为各地刺史，借他们的力量以稳定五岭以北。陈时朝廷政事及机要并归中书省。中书舍人五人，下属二十一局，为尚书省相应各曹的上司，尚书省俯首听命而已。无论侨姓士族或江南士族，不仅政治上早已无所作为，社会声望和经济地位也都一落千丈，门阀制度已经没落到徒有躯壳了。

陈宣帝时，北周约陈共伐衰乱的北齐。陈军于太建七年（575）大败齐兵于吕梁（今江苏徐州东南），收复淮南失地。北周乘齐军受陈牵掣，伺机东进，先取平阳（576），终于灭亡北齐（577）。陈宣帝又命大将吴明彻北伐，想进一步夺取徐兖。吴明彻堰清水灌彭城，被周军遮断船路，大败被擒。淮南之地尽入北周（579）。陈后主陈叔宝荒淫奢侈，大臣们都是陪他饮酒赋诗的“狎客”，还以为长江隔限南北，北军不能飞渡。开皇九年（589）陈为隋所灭，南北归于一统。