明朝末年，蒙古分为漠南蒙古、漠北喀尔喀蒙古、漠西厄鲁特蒙古三大部。到了清朝初年，漠南蒙古与漠北蒙古先后归附清政府，与清朝建立了朝贡关系，分别被称为内蒙古与外蒙古。

当时占据了阿尔泰山以西的厄鲁特蒙古分为互不统属的四个卫拉特（部）：额尔齐斯河流域的杜尔伯特部、塔尔巴哈台附近的土尔扈特部、乌鲁木齐的和硕特部及伊犁河流域的准噶尔部。

在这四部中，准噶尔部实力最强。康熙十六年（1677年），准噶尔汗噶尔丹统一了四部，占据了新疆北部。然后他又率军向南越过天山，控制了南疆的回部，把天山南北都掌握在自己的手中，形成了一个强大的割据势力。

噶尔丹为了进一步扩展自己的地盘，又带兵向漠北喀尔喀蒙古发动了进攻。占领漠北后，他又在沙俄的支持下继续向漠南进军。康熙二十九年（1690年），噶尔丹以追击喀尔喀为名攻入漠南蒙古，最后到达乌兰布通（今内蒙古赤峰附近）。

噶尔丹这些内犯的军事举动，迫使康熙皇帝决定亲征，先后在康熙二十九年（1690年）与三十五年（1696年），两次率军在乌兰布通及昭莫多大败噶尔丹的军队。康熙三十六年（1697年），康熙皇帝第三次亲征到宁夏指挥追歼噶尔丹。噶尔丹在清军的包围下，走投无路，最后只得服毒自杀。

噶尔丹死后，他的侄子策妄阿拉布坦自立为准噶尔汗，他又起兵扩展地盘，与清政府对抗。雍正五年（1727年），策妄阿拉布坦死，他的儿子噶尔丹策零继位，又不断侵扰哈密、喀尔喀蒙古等地。清军虽多次出兵，但一直没有能够彻底平定。乾隆十年（1745年）噶尔丹策零死后，准噶尔部发生内乱，势力逐渐转落。

清政府在乾隆二十年到二十四年间（1755～1759年），出兵平定了天山北路的准噶尔贵族和天山南路的回部（即维吾尔族聚居地区）大小和卓木的叛乱，统一了天山南北，改西域为新疆，从此结束了长期分裂割据的局面。

清政府在新疆实行军民分治。乾隆二十七年（1762年）正式设立总统伊犁等处的伊犁将军，为统治新疆全境的最高官员，统辖天山南北准噶尔部与回部各新疆地方驻防官兵的军政与戍务。位于天山西段伊犁河北岸的伊犁惠远城（今霍城南），成为伊犁将军的首府。另外，还在伊犁、塔尔巴哈台（今新疆塔城）、喀什噶尔（今新疆喀什市）三地设立参赞大臣，乌鲁木齐设都统，哈密等七处设办事大臣，库尔喀喇乌苏等五处设领队大臣，都归伊犁将军所属，以便进行有效的管辖。这是清政府在新疆所实行的军治。

清政府对新疆各族人民所实行的民治，因其传统的不同，而采用了不同的办法。天山北路，在巴里坤设立镇西府，在乌鲁木齐设立迪化直隶州，隶属于甘肃省。在天山南路，对回部依旧实行原有的伯克制度，但是废除了伯克的世袭。伯克就是官员的意思，最高的称阿奇木伯克，其下有伊什罕伯克（管赞理回务）、噶杂拉齐伯克（管田亩粮赋）、商伯克（管征收税赋）等多种不同称号的伯克。乾隆三十六年（1771年），生活在俄国伏尔加河流域的蒙古土尔扈特部牧民还牧伊犁，清政府又根据他们的具体情况，仿照内、外蒙古的制度，在他们的居住区实行扎萨克（蒙古各旗的长官）制，进行管理。

清伊犁地图

清朝正式设立伊犁将军后，为了加强巩固新疆的统治，又实行移民实边的政策，先后从内地与南疆迁移了大批兵民到伊犁地区屯田游牧。主要有以下的几次迁移行动：

从张家口外迁一千八百名察哈尔眷兵（可携带家属的驻防兵）到伊犁西北博罗塔拉河及赛里木湖一带驻防游牧；从黑龙江迁一千名索伦达斡尔眷兵到伊犁的西奎屯、萨玛尔、霍尔果斯等河一带驻防；从热河（今河北承德）迁五百名达什达瓦厄鲁特眷兵到伊犁西南的察林、特克斯河一带驻防游牧；从盛京（今辽宁沈阳）迁一千名锡伯眷兵到伊犁河南察布察尔一带驻防；从西安热河等处迁六千五百名满洲眷兵到伊犁河北巴彦岱一带驻防；从陕西、甘肃迁三千名绿营眷兵到塔勒奇、乌哈尔里克、察罕乌苏一带驻防屯田；从南疆各城迁六千维族农民到固尔扎和海弩克一带居住屯田。

经过以上的迁徙，在伊犁河南北出现了许多村庄，放牧的毡帐也到处可见，从而使这一地区的农业与畜牧业得到了很大的发展。

从乾隆二十六年到四十五年（1761～1780年）近二十年的时间里，清政府又以惠远城为中心，建立了绥定城（今霍城县）、塔勒奇城（今霍城塔尔基）、瞻德城（今霍城县清水河子）、广仁城（今霍城县芦草沟）、拱宸城（今霍城县霍城）、惠宁城（今伊宁县巴彦岱）、熙春城（今伊宁市西北）、宁远城（今伊宁市）等八个卫星城，在每个卫星城也都设置官员，驻扎军队，与惠远城一起统称为伊犁九城。

到了19世纪中叶，俄国趁新疆发生内乱之机侵入了新疆。咸丰元年（1851年），俄国取得在伊犁、塔城通商设领事的特权。咸丰十年（1860年），清政府与俄国签订的《中俄北京条约》规定，新疆境内的中俄西界，“自沙宾达巴哈起，至斋桑淖尔，又西南至特穆尔图淖尔，又南至浩罕为界”，这样就将原来属于清政府的自巴勒喀什（巴尔喀什）湖东南至特穆尔图淖尔之间的土地划归了俄国。同治三年（1864年），俄国通过《中俄勘分西北界约记》（即《塔城条约》）割占了巴尔喀什以东以南的广大领土。伊犁、塔城人民深受沙俄侵略之害。同治九年（1870年），俄国将他们单方面确定的边界强加给中国，清朝官员只得在俄方界碑的左侧另立中方的界碑。但是这一边界刚刚划定，俄国又趁侵入新疆天山南北广大地区的中亚浩罕汗国（在今乌兹别克斯坦境内）军事头目阿古柏建立“哲德沙尔国”（意即七城国）之机，在同治十年（1871年）占据了伊犁。

光绪三年（1877年），清政府派陕甘总督左宗棠为钦差大臣，督办新疆军务。于是左宗棠出兵新疆，平定了阿古柏的叛乱，收复了除伊犁之外的整个新疆地区。随后左宗棠要求俄国退出伊犁，但遭到俄国的拒绝。光绪七年（1881年），在俄国的压力下，两国签订了《中俄伊犁条约》，依据这个不平等条约，虽然俄国归还了所侵占的伊犁，但清政府却不得不割给俄国霍尔果斯河以西的领土，并开放新疆全境。自此，新疆的统治中心从伊犁东移。

左宗棠在出兵收复新疆之前，就曾提出在新疆设省，实行与内地一样的行政管理的主张。在伊犁收回后，已调任两江总督的左宗棠还特地提交了一个《新疆行省急宜议设、关外防军难以遂裁折》，强调新疆建省的重要性。清政府采纳了左宗棠关于在新疆设省的奏议，于光绪九年（1883年）设立新疆省。不久，便裁掉此前所设立的驻防大臣、扎萨克和阿奇木伯克，改设府、厅、州、县，分为四道，六府，二直隶州、八直隶厅、一州、二十一县。新疆巡抚驻迪化府（今新疆乌鲁木齐），仍设伊犁将军驻惠远城。民国二年（1913年），伊犁才并入新疆。

新疆省的建立，是历史发展的必然趋势，它统一了西陲边疆与内地的行政建制，取消了对人民迁徙的限制，对维护祖国统一，加强西北边防，使内地与新疆在政治、经济、文化方面的联系更加密切，促进新疆经济与文化的发展方面，都具有积极的作用。