元代末年，各地爆发了轰轰烈烈的农民起义，并逐渐形成为不少割据一方的政权。其中和尚出身的朱元璋在1352年加入了红巾军以后，在元末大动乱中脱颖而出，1356年攻取集庆（今江苏南京），改称应天府，并以此为根据地，翦灭群雄，于1368年即皇帝位，建国号明，年号洪武。同年，明太祖朱元璋便调兵遣将，北伐中原，元顺帝被迫放弃大都北逃。随后，明朝军队又四出征讨，到洪武十五年（1382年），平定云南，二十年（1387年），又将元在辽东的大将纳哈出降服，最终完成了全国的统一。

明代基本上继承了元朝的疆域。明太祖洪武二十年（1387年）至惠帝建文元年（1399年），是明代直辖疆域最大的时期，东北至辽东都司，北部到山西行都司、北平行都司北界，西北以嘉峪关为限，居延海以南一带亦曾一度为明代军队控制，西南达四川行都司，南境至海。

明成祖永乐四年（1406年），明军出兵安南，并于次年在今越南中北部设交阯布政司。至宣宗宣德二年（1427年）明军退出之前，交阯一直归明王朝管辖。明代在青藏高原地区先后设立的朵甘、乌斯藏二都司，都属羁縻控制的性质。《明史·地理志》所载明代：“东起辽东，西至嘉峪，南至琼崖，北抵云朔”，大体上反映的是永乐以后明王朝的直辖疆域范围。

明代中后期，疆域发生了较大的变化。神宗万历年间以后，东北的辽东都司大部，及永乐年间在东北地区设置的奴尔干都司辖地，尽为其时崛起的后金所有。西北地区由于受到吐鲁番部的侵扰，在明宣宗成化年间后，嘉峪关至罗布泊之间的安定等八个羁縻卫或内迁，或散亡，至明世宗嘉靖年间已不复存在。在西南地区，云南布政使司属下的许多土司在嘉靖年间后多归入缅甸，至万历后期，云南布政使司的南界已大为收缩。